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Immunoterapia e cancro al seno 1

Immunoterapia e cancro al seno 1

La faretra dell’oncologia si arricchisce di nuove frecce da scagliare nella lotta ai tumori. Una di queste, tra le più promettenti, è l’immunoterapia, un trattamento che mira a stimolare il sistema immunitario e metterlo in condizione di combattere efficacemente il tumore.  Esploriamo insieme i benefici che possono scaturire da questa terapia.

Per certi versi, potremmo paragonare l’insorgenza di un tumore, alla nascita di una “società segreta di stampo eversivo”. Nasce e cresce nell’ombra, senza dare alcun segno della propria presenza. Neppure il sistema immunitario, che si è evoluto ed è opportunamente equipaggiato per far fronte a un certo tipo di minaccia, riesce a contrastarla, tanto è sfuggente. Ma come ci riesce? Una delle strategie utilizzate dalle cellule tumorali per “farla franca” è quella che viene definita immune escape. In parole povere, esse trovano il modo di diventare “invisibili” al sistema immunitario, in una sorta di latitanza. Per farlo, indossano una sorta di travestimento, esponendo sulla propria superficie delle molecole, in grado di interagire con le cellule del nostro sistema immunitario e “spegnerle”. In poche parole, è come se un criminale, appena colto sul fatto da un agente di polizia, fosse in grado di convincerlo della propria assoluta innocenza fino a farsi rilasciare.

In condizioni normali, il meccanismo appena descritto non è altro che un modo usato dal nostro corpo per evitare una prolungata attivazione della risposta immunitaria, che potrebbe causare all’organismo danni come quelli tipici delle malattie infiammatorie ed autoimmuni. Purtroppo, il tumore è in grado di sfruttare questo “interruttore di sicurezza” a proprio vantaggio impedendo ai linfociti, ossia i globuli bianchi specializzati nel riconoscere,  attaccare ed eliminare minacce ben precise per l’organismo, come quella rappresentata dalle cellule tumorali. Per cambiare le sorti della partita, scende in campo l’immunoterapia, una terapia farmacologica innovativa che punta a “togliere il freno” al sistema immunitario, rendendo così inefficaci i trucchi usati dal tumore per sottrarsi al sistema immunitario.

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Un decennio di successi

Si è iniziato a parlare di immunoterapia negli anni ’90 con Tasuku Honjo e James P. Allison, entrambi Premio Nobel per la Medicina nel 2018. Essi scoprirono, in maniera  indipendente, due molecole espresse sulla superficie dei linfociti T [1]. Queste molecole sono ormai note rispettivamente come PD-1 e CTLA-4 e più genericamente come checkpoint immunitari. L’interazione di queste proteine con altre specifiche, presenti in gran numero sulla membrana delle cellule tumorali, è in grado di rendere i linfociti T – la ‘squadra antisommossa’ dell’organismo – inefficaci. Honjo e Allison per primi pensarono che, impedendo questa interazione, sarebbe stato possibile mantenere attivi i linfociti T. Questa loro intuizione ha portato, negli anni, allo sviluppo di farmaci sempre più complessi e specifici, fino alla nascita di una nuova branca dell’oncologia nota come immunoncologia.

Ad oggi, gli immunoterapici rappresentano una vera e propria terapia di frontiera. Sono in corso numerosi studi clinici, volti a valutare la loro efficacia sia in monoterapia, cioè quando somministrati singolarmente, che in combinazione con altri farmaci. Sebbene siano stati registrati alcuni casi di reazioni avverse di una certa gravità, i farmaci per l’immunoterapia mostrano una tossicità significativamente più bassa rispetto ai chemioterapici tradizionali. La maggior parte degli effetti collaterali è essenzialmente limitata a manifestazioni di tipo infiammatorio solitamente gestibili dal punto di vista medico. Ciò nonostante, la loro efficacia in monoterapia rimane modesta e comunque molto legata al tipo di patologia da trattare.

Si tratta di una terapia per tutti?

Trovare la cura universale ad ogni tipo di neoplasia è, certamente, il sogno di ogni ricercatore. Tuttavia, ogni tumore è diverso dagli altri e, dunque, anche per l’immunoterapia vale la regola d’oro:

Non esiste un farmaco unico per il trattamento di qualsiasi tipo di cancro.

È per questo che i medici, prima di avviare un paziente ad una specifica terapia, effettuano un’accurata selezione basata su criteri specifici. Nel caso dell’immunoterapia, affinché un tumore possa essere efficacemente trattato con inibitori dei checkpoint immunitari, è necessario che:

  1. Le cellule che lo compongono presentino, sulla superficie, le molecole che vogliamo colpire con il trattamento, anche dette molecole bersaglio (Es. PD-L1, CTLA-4L): se il nostro farmaco è in grado di colpire tutte le cellule contrassegnate, ad esempio, da una bandierina blu, esso agirà solo quando la bandierina sarà ben visibile! Nel nostro caso, PD-L1 e CTLA-4L sono le “bandierine” che i nostri farmaci sono in grado di riconoscere.
  2. Sia immunogenico, ossia, possa essere riconosciuto dal sistema immunitario come “corpo estraneo”.

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Attualmente, in Italia, sono disponibili farmaci immunoterapici per il trattamento di melanoma, carcinoma del polmone non a piccole cellule (Non Small Cell Lung Cancer – NSCLC), tumore del rene, tumore del distretto testa-collo, linfoma di Hodgkin e carcinoma a cellule di Merkel, una forma rara di tumore della pelle orfana di trattamento fino a poco tempo fa [2]. Il tipo di patologia in cui si sono raccolti i maggiori successi rimane, senza dubbio, il melanoma, uno dei tumori più aggressivi in assoluto. L’immunoterapia ha rivoluzionato l’approccio clinico a questo tipo di patologia, riducendo enormemente la mortalità.

Gli inibitori dei checkpoint immunitari trovano spazio sia nella prima linea di terapia, per la cura di pazienti mai trattati prima, che nella seconda linea di terapia, quando, in un paziente già trattato, è necessario cambiare terapia poiché la precedente risulta non più efficace o mal tollerata. In alcuni casi, come nel tumore del rene e quello del distretto testa-collo, l’immunoterapia continua a dare ottimi risultati nel trattamento della malattia metastatica, mentre nuovi test clinici si propongono di migliorarne l’efficacia attraverso terapie combinatoriali. La nostra speranza è che questo tipo di trattamento, diventi sempre più efficace e possa diventare una terapia di punta per il trattamento di molti tumori, tra i quali, quello al seno.

Il prossimo passo

Come abbiamo già detto,  sono in corso numerosi studi, in ambito clinico e preclinico, per confermare l’efficacia dei nuovi farmaci immunoterapici. Tra i numerosi fattori che concorrono al miglioramento della terapia, due in particolare sono al centro degli studi di maggiore successo al momento:

  1. la ricerca di un modo per renderla sempre più efficiente,  combinandola con altri farmaci, o agendo su altri aspetti del tumore che facilitino il lavoro del sistema immunitario;
  2. l’individuazione di un marcatore da seguire, ossia, qualcosa che sia in grado di dirci in anticipo quanto e se, in un dato paziente, l’immunoterapia sarà efficace.

Purtroppo, non si è ancora stati in grado di trovare un indicatore di risposta, o un fattore predittivo, che siano universali o veramente validi. Il parametro più simile in tal senso è stato recentemente identificato nel carico mutazionale delle cellule tumorali, ossia, un indicatore del numero medio di mutazioni per cellula [3]. Quello che sembra ormai chiaro è che le nuove terapie non dovranno occuparsi solo del tumore in sé e per sé, ma anche del sistema immunitario e del microambiente tumorale [4]. Diventa essenziale, quindi, che tutto ciò che circonda il tumore favorisca il più possibile l’interazione tra le cellule del sistema immunitario e le cellule neoplastiche.

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Quali prospettive per la cura del cancro al seno?

A fine 2018 sono stati resi pubblici i primi risultati dello studio farmacologico “IMpassion130” che hanno dimostrato come l’immunoterapia, in combinazione con la chemioterapia, sia più efficace della chemioterapia da sola, nel trattamento del tumore al seno triplo negativo metastatico – scientificamente, mTNBC [5]. Proprio grazie a questo studio, recentemente, la Food and Drug Administration (FDA), il corrispettivo americano della nostra Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), ha approvato una nuova terapia farmacologica per la cura di questo tumore. Si tratta della combinazione tra il farmaco atezolizumab (Tecentriq) ed il paclitaxel (Paxene, Anzatax, Taxol), rispettivamente un anticorpo anti PD-L1 e un inibitore della mitosi [6].

Se vi chiedete perché, tra le varie tipologie di tumore della mammella, il triplo negativo (TNBC) sia il primo ad aver dato risultati in ambito immuno-oncologico, la risposta è da ricercarsi nella natura stessa del tumore [7]. Il TNBC è una delle neoplasie più aggressive, tanto da essere ancora trattata essenzialmente con chemioterapici classici. Tuttavia, essa presenta due caratteristiche che l’hanno resa un buon candidato per l’immunoterapia:

  1. a differenza di altri tipi di tumore, in cui le cellule del sistema immunitario non riescono ad entrare nel tessuto per attaccare le cellule neoplastiche, il TBNC presenta un gran numero di globuli bianchi infiltrati tra le cellule tumorali. Questo vuol dire che il tumore è immunogenico e, quindi, come visto in precedenza, possiede le caratteristiche che consentono al sistema immunitario di riconoscerlo come il nemico da combattere.
  2. l’elevata espressione di PD-L1 sulla superficie delle cellule tumorali, che rende possibile utilizzare un anticorpo anti-PD-L1, per impedire lo spegnimento dei linfociti.

L’impiego del farmaco immunoterapico, in combinazione con un chemioterapico, non fa altro che massimizzare gli effetti della terapia. La chemioterapia in sé è in grado di aumentare la quantità di mutazioni all’interno delle cellule tumorali e la loro immunogenicità, rendendole quindi maggiormente visibili dal sistema immunitario. L’utilizzo dell’atezolizumab massimizza l’azione dei linfociti T, impedendo che questi possano essere inattivati dalle cellule tumorali. Tuttavia, perché questo farmaco sia disponibile presso il Sistema Sanitario Nazionale, ci vorrà del tempo: dovrà prima essere approvato dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) e successivamente dall’AIFA.

In pillole

L’immuno-oncologia rappresenta una branca della medicina all’avanguardia. Gli inibitori dei checkpoint immunitari, da soli o in combinazione, stanno dando risultati incoraggianti in ambito clinico e su un numero sempre più esteso di neoplasie. L’approvazione della combinazione paclitaxel-atezolizumab, chemioterapia e immunoterapia, nella terapia del tumore al seno triplo negativo metastatico, apre nuove prospettive terapeutiche. Sicuramente, vale la pena seguire gli sviluppi: ogni passo in avanti della Scienza è una nuova sconfitta per le neoplasie.

Silvia D’Amico ©

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