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Ribociclib e terapia ormonale 1

Ribociclib e terapia ormonale 1

È di inizio giugno la notizia dell’approvazione, da parte della Food and Drug Administration (FDA), di una nuova combinazione di farmaci per la terapia del tumore al seno avanzato ER+/HER2, una nuova possibilità terapeutica per le donne affette dalla malattia in premenopausa. Il primo studio clinico disegnato per questa speciale categoria di pazienti promette di migliorare la sopravvivenza portandola fin oltre al 70%.

Il tumore al seno è, senza dubbio, la forma di cancro più diffusa tra le donne, con un picco di diagnosi nelle donne in post-menopausa (pazienti con più di 50 anni) [1]. Questa consapevolezza ha portato alla messa in atto di efficaci programmi di screening nella popolazione in questa fascia d’età, un programma preventivo che ha contribuito ad affrontare la malattia in modo sempre più precoce ed efficace. Se la nostra capacità di combattere il cancro al seno è di molto migliorata, dall’altro lato è in costante aumento il numero di diagnosi in donne con meno di 50 anni. Purtroppo, anche a causa dell’esclusione di questa fascia d’età dai programmi di screening del Sistema Sanitario Nazionale, sono proprio le donne più giovani a dover fare i conti con i tumori più aggressivi, che vengono spesso diagnosticati già in stadio avanzato [2].

La maggiore incidenza del tumore al seno in donne con più di 50 anni ha fatto sì che le pazienti in premenopausa, ed in particolare le donne con un tumore del sottogruppo positivo per il recettore degli estrogeni e negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico (da ora in poi tumore ER+/HER2), siano state sottorappresentate all’interno degli studi clinici, ossia le ricerche scientifiche che hanno lo scopo di testare il funzionamento dei farmaci nell’uomo. Come conseguenza, le indicazioni terapeutiche sono state disegnate sulle pazienti in menopausa a partire dai risultati di questi studi, per poi essere riadattate a quelle più giovani. Il tumore di una donna in premenopausa, tuttavia, non è assimilabile al tumore di una donna in post-menopausa [3].

La mancanza di un opportuno volume di informazioni sui trattamenti davvero efficaci in donne in premenopausa, ed in particolare quelle con tumore ER+/HER2, ha portato all’ideazione dello studio clinico Monaleesa 7, disegnato esclusivamente su pazienti giovani, che ha portato delle ottime novità: combinando la terapia ormonale con il farmaco ribociclib è possibile estendere la sopravvivenza di queste donne fino ad oltre il 70% [4].

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Il tumore al seno ER+/HER2

Il primo modo di conoscere un tumore è quello di esaminare la presenza o meno su di essi di particolari molecole, ricche di informazione, che vengono chiamate marcatori prognostici. È quanto viene fatto durante l’esame istologico, il primo passo nel cammino verso la vittoria sulla malattia: conoscere il nemico da combattere. I marcatori prognostici, non solo possono darci una prima indicazione sul grado di aggressività della malattia, ma rappresentano il parametro su cui verrà disegnata la terapia farmacologica che la donna (o l’uomo) dovrà seguire.

Nel caso del tumore al seno, i tre marcatori più conosciuti sono senza dubbio i recettori dei fattori di crescita, sensori in grado di capire se l’ambiente circostante è favorevole alla replicazione delle cellule e, pertanto, se è pronto a sostenere la crescita del tumore. Nello specifico, parliamo di:

  • recettore degli estrogeni (ER), in grado di interagire con i principali ormoni sessuali femminili
  • recettore del progesterone (PR)
  • recettore del fattore di crescita epidermico umano ( HER2).

A questi viene affiancata un’ulteriore molecola che risponde al nome di Ki-67, un indice di quanto le cellule sono in grado di duplicarsi rapidamente e, di conseguenza, di quanto il tumore è veloce a crescere.

I tumori del gruppo ER+/HER2 presentano il recettore degli estrogeni, ma non quello per il fattore di crescita epidermico. Questa caratteristica non li rende, di per sé, molto aggressivi, ma quando crescono particolarmente in fretta, possono rivelarsi degli avversari difficili, sebbene non imbattibili. Come già accennato in precedenza, i tumori diagnosticati in donne in premenopausa possono essere più aggressivi.

Le terapie fino ad oggi

Curare un tumore significa scoprirne il tallone d’Achille. Per un cancro ER+/HER2, questo coincide con la dipendenza dalla disponibilità di estrogeni. Per questo, almeno fino a poco tempo fa, la terapia per questo tipo di malattia si è basata sulla radioterapia post-intervento chirurgico in abbinamento con la cosiddetta terapia endocrina o ormonale, in concomitanza o seguita da chemioterapia nei casi più aggressivi [5].

La terapia endocrina non fa altro che sottrarre gli estrogeni al tumore essenzialmente in due modi:

– impedendone la produzione, attraverso l’uso degli inibitori delle aromatasi (come il letrozolo)

– ostacolandone il legame con il recettore presente sul tumore, attraverso gli inibitori del recettore degli estrogeni (ad esempio il tamoxifene).

Per le donne in premenopausa, in cui le ovaie producono ancora un quantitativo importante di ormoni, a questa terapia si aggiunge l’induzione di una menopausa farmacologica reversibile che durerà per tutto il periodo della terapia. Questa ulteriore accortezza ha due vantaggi: non solo consente di togliere ulteriori stimoli alla crescita del tumore, ma proteggerà la fertilità della donna nel caso in cui sia necessario utilizzare la chemioterapia.

Purtroppo, se c’è una cosa che l’oncologia ha imparato in anni di studio, questa è che il cancro è il Re indiscusso del piano B. Per quanto la terapia possa essere risoluta, infatti, in alcuni casi, le cellule tumorali imparano a riorganizzarsi ed a vincere le nostre insistenze, è quella che chiamiamo resistenza. È a questo punto che entra in gioco il ribociclib.

Ribociclib e terapia ormonale 3

La nuova terapia

I risultati dello studio clinico Monaleesa7, presentati a Chicago nel corso del convegno annuale della American Society for Clinical Oncology (ASCO), l’equivalente dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), hanno mostrato come la terapia ormonale in combinazione con il nuovo farmaco ribociclib possa rappresentare una terapia valida per il trattamento in prima linea del tumore ER+/HER2–  in donne in premenopausa [6].

Il ribociclib, un farmaco prodotto da Novartis, non è un chemioterapico qualsiasi, bensì l’inibitore di alcuni enzimi di fondamentale importanza perché le cellule cancerose riescano a moltiplicarsi e, quindi, il tumore a crescere: le Chinasi Ciclina Dipendenti 4 e 6 (CDK 4/6). Il ribociclib, legandosi ad esse, ne ostacola la funzione, condannando le cellule tumorali ad una stasi che a lungo andare le condurrà alla morte [7]. Tuttavia, per dare il meglio di sé il ribociclib ha bisogno di un braccio destro, precisamente della terapia endocrina. Entrambi i tipi di terapia interferiscono con la replicazione cellulare, ma su versanti differenti. Se il ribociclib agisce in maniera diretta, impedendo alle CDK4/6 di lavorare, la terapia endocrina fa in modo che non venga prodotta quella che potremmo definire la loro “chiave d’accensione”, la ciclina D1. Ricapitolando, la terapia endocrina impedisce che le CDK4/6 vengano messe in moto; tuttavia, se qualcosa dovesse andare storto o le CDK imparassero improvvisamente a fare da sole, il ribociclib è comunque pronto a sabotarle. E voilà, il gioco è fatto!

Il ribociclib non è il primo inibitore delle CDK4/6 impiegato nella terapia del cancro al seno. Non molto tempo fa, infatti, era stato sperimentato il palbociclib che, tuttavia, in questa tipologia di cancro aveva dato solo modesti risultati, rallentando la crescita del tumore senza dare grandi benefici in termini di sopravvivenza [8].  Nel caso dell’accoppiata ribociclib-terapia ormonale, l’unione fa la forza e la forza questa volta sta nel prolungare del 30%, rispetto ai già validi farmaci in uso attualmente, la sopravvivenza di una persona affetta da malattia ER+/HER2. Un risultato importante che già ci proietta verso nuovi e più grandi successi.

In pillole

Il 2019 è portatore di novità nell’ambito della cura dei tumori al seno. L’approvazione della combinazione di terapia endocrina, con antagonisti o inibitori della sintesi degli estrogeni, ed inibitori di due enzimi importanti per la replicazione delle cellule tumorali, rappresenta un nuovo importante traguardo. Sebbene non si tratti di una cura valida per tutti i tipi di carcinoma della mammella, essa si è dimostrata in grado di far meglio nelle donne in premenopausa con diagnosi di cancro al seno ER+/HER2 in stadio avanzato, migliorandone in modo significativo la sopravvivenza. Non solo, l’aver finalmente condotto uno studio clinico esclusivamente su donne in premenopausa ha consentito di costruire un nuovo protocollo di terapia su misura per loro, senza dover adattare quanto stabilito per le donne in post-menopausa, con una malattia non meno importante, ma certamente diversa.

Silvia D’Amico ©

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